Napoli significa nuova città: Neapolis e venne fondata dai greci nel V secolo a.C. Il centro antico ha conservato ancora la struttura urbanistica voluta dai greci che avevano creato un impianto formato da tre strade parallele dette Decumani che si snodano in direzione est ovest e che sono intersecate da strade perpendicolari dette Cardini.


La strada di Mezzocannone prende il nome da una fontana - voluta nel XV secolo dall'erede al trono Alfonso Duca di Calabria - che aveva una mezza canna, da alcuni ritenuta anche un'unità di misura ed era originariamente un angusto budello nero, storto, ripido, sdrucciolevole. (Salvatore di Giacomo). La strada infatti, era originariamente un tortuoso vicolo che lambiva il costone del Monterone dove sorgeva il palazzo dei Duchi che governarono la città dall'VIII all'XI secolo.


Sull'altro versante venne edificata appunto la chiesa di San Giovanni Maggiore oggi detta Maggiore, una delle 4 principali basiliche della città. Solo tra la fine dell'800 e gli inizi del '900 la strada assume la forma attuale divenendo sede dell'Università Federico II e accogliendo gli ingressi di diversi edifici che vennero modificati per assolvere alla nuova funzione. Soprattutto oggi via Mezzocannone è un'importante arteria per accedere al cuore del centro antico della città sbucando nella bellissima piazza San Domenico Maggiore. Lungo la strada si trovava il palazzo del nobile Fabrizio Colonna esponente del ramo napoletano della famiglia.